Фон

Ezetimibe холестеролду сиңирүүнүн күчтүү жана жаңы ингибитору болуп саналат [1].

Холестерол липиддик молекула жана мембраналардын структуралык бүтүндүгүн жана суюктугун куруу жана колдоо үчүн талап кылынат. Ошондой эле, ал витамин D, өт кислоталары жана стероиддик гормондордун прекурсорлору катары кызмат кылат.

Каротиноид (1 мкм) менен инкубацияланган дифференциацияланган Caco-2 клеткаларында эзетимиб (10 мг/л) ɑ-каротин жана β-каротин үчүн 50% бөгөт коюу менен каротиноиддерди ташууну токтоткон. Ошондой эле, ал β-криптоксантиндин, ликопендин жана лютеиндин: зеаксантиндин (1: 1) ташылышына тоскоол болгон. Ошол эле учурда, ezetimib 31% га холестерол ташуу тоскоол болгон. Ezetimibe SR-BI, ATP байланыштыруучу кассеталык транспортер, субфамилия A (ABCA1), Niemann-Pick тибиндеги C1 Like 1 протеин (NPC1L1) жана ретиноиддик кислота рецепторлору (RAR)γ, стеролду жөнгө салуучу элементти бириктирүүчү протеиндердин SREBP экспрессиясын азайткан. -1 жана SREBP-2, жана боор X кабылдагыч (LXR)β [3].

Аполипопротеин Е нокаут (apoE-/-) чычкандарда эзетимиб (3 мг/кг) холестеролду сиңирүүнү 90% тоскон. Ezetimibe плазмадагы холестеролду азайтат, HDL деңгээлин жогорулатат жана атеросклероздун өнүгүшүн токтотот [1]. III фазадагы адам сыноолорунда Ezetimibe (10 мг) LDL холестеролунун, жалпы холестеролдун жана триглицериддердин деңгээлин олуттуу түрдө төмөндөтүп, HDL холестеролунун деңгээлин жогорулаткан [2].

Шилтемелер:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimibe, күчтүү холестерол сиңирүү ингибитору, ApoE нокаут чычкандардын атеросклероздун өнүгүшүнө тоскоол болот. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Эзетимибдин ачылышы: рецептордун сыртынан көрүнүш. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. А учурунда, Доусон HD, Харрисон EH. Каротиноиддердин ташуу азайып, эзетимиб менен дарыланган Како-2 клеткаларында SR-BI, NPC1L1 жана ABCA1 липиддеринин экспрессиясы төмөндөйт. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Description

Ezetimibe (SCH 58235) күчтүү холестерол жутуу ингибитору болуп саналат. Ezetimibe бир Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) ингибитору болуп саналат жана күчтүү Nrf2 активатор болуп саналат.

In Vitro

Ezetimibe (Eze) cytotoxicity себеп жок, күчтүү Nrf2 активатор катары иштейт. Ezetimibe Nrf2 трансактивациясын күчөтөт, муну luciferase кабарчысынын анализи көрсөткөн. Ezetimibe ошондой эле Hepa1c1c7 жана MEF клеткаларында GSTA1, геме оксигеназа-1 (HO-1) жана Nqo-1ди камтыган Nrf2 максаттуу гендерин жогорулатат. Ezetimibe Nrf2+/+ MEF клеткаларында Nrf2 максаттуу гендерин жогорулатат, ал эми бул индукция Nrf2-/- MEF клеткаларында толугу менен бөгөттөлгөн. Чогуу алганда, Ezetimibe ROS-көз карандысыз түрдө [1] роман Nrf2 индуктору катары иштейт. Адамдын huh7 гепатоциттери Ezetimibe (10μM, 1 ч) жана пальмитин кислотасы (PA, 0,5 mM, 24 ч) менен инкубацияланган, боордун стеатозуна себеп болот. Ezetimibe дарылоо олуттуу PA көбөйгөн триглицериддердин (TG) деңгээлин төмөндөтөт, бул биздин жаныбарларды изилдөөгө шайкеш келет. PA дарылоо ATG5, ATG6 жана ATG7дин mRNA экспрессиясынын болжол менен 20% төмөндөшүнө алып келди, ал Ezetimibe менен дарылоо аркылуу көбөйгөн. Мындан тышкары, Ezetimibe дарылоо олуттуу LC3 протеин мол [2] PA-индукцияланган кыскарган жогорулаган.

MCE бул ыкмалардын тактыгын өз алдынча тастыктай элек. Алар маалымдама үчүн гана.

Ezetimibe (Eze) башкаруу метионин жана холин жетишсиздиги (MCD) диета менен азыктанган чычкандардын боор салмагын азайтат. Бул боор стеатоз боюнча Ezetimibe пайдалуу таасири менен шайкеш келет. Боордун гистологиясы MCD диетасындагы чычкандарда бир нече макровезикулярдык май тамчыларын көрсөтөт, бирок Ezetimibe менен дарылоо ошол тамчылардын санын жана өлчөмүн кескин азайтат. Мындан тышкары, MCD диетасы менен азыктанган чычкандардын боор фиброзу Ezetimibe [1] тарабынан бир кыйла басаңдатылат. Ezetimibe менен дарыланган OLETF келемиштерде кандын жана боордун липиддеринин деңгээли, анын ичинде TG, эркин май кислоталары (FFA) жана жалпы холестерол (TC) кыйла төмөндөйт. Мындан тышкары, OLETF келемиштери Ezetimibe тарабынан кыйла азайган LETF жаныбарларына караганда глюкозанын, инсулиндин, HOMA-IR, TG, FFA жана ТКнын сыворотканын жогорку деңгээлдерин көрсөтөт. Мындан тышкары, гистологиялык талдоо OLETF контролдук келемиштер Ezetimibe [2] башкаруу менен алсызданган жашы дал келген LETO башкаруу караганда, гепатоциттерде ири липиддик тамчыларды көрсөткөн экенин көрсөттү.

Сактагыч

Химиялык түзүлүшү