дарыталидомид1960-жылдары жаңы төрөлгөн ымыркайларда кыйратуучу кемчиликтерди пайда кылгандыктан, кайра чакыртылып алынган, бирок ошол эле учурда ал склерозду жана башка кан рактарын дарылоодо кеңири колдонулган жана химиялык туугандары менен эки спецификалык протеиндин клеткалык бузулушуна көмөктөшөт. белгилүү бир молекулярдык үлгүгө, C2H2 цинк манжа мотивине ээ кадимки "дарысыз" белоктордун (транскрипция факторлорунун) үй-бүлөсү.

Эл аралык Science журналында жарыяланган акыркы изилдөөдө, MIT Боулдер институтунун жана башка мекемелердин окумуштуулары талидомид жана ага байланыштуу дарылар изилдөөчүлөргө болжол менен 800гө жакын ракга каршы кошулмалардын жаңы түрүн иштеп чыгуу үчүн баштапкы чекит болушу мүмкүн экенин аныкташкан. бир эле мотивге ээ болгон транскрипция факторлору. Транскрипция факторлору ДНК менен байланышып, көп гендердин экспрессиясын координациялайт, алар көбүнчө клетканын айрым түрлөрүнө же ткандарына мүнөздүү; бул протеиндер туура эмес кеткенде көптөгөн рак оорулары менен байланышкан, бирок изилдөөчүлөр аларды дары-дармектерди иштеп чыгуу үчүн максаттуу кылуу кыйынга турушу мүмкүн экенин байкашкан, анткени транскрипция факторлору көбүнчө дары молекулалары алар менен түздөн-түз байланышта болгон жерлерди сагынышат.

Талидомид жана анын химиялык туугандары помалидомид жана леналидомид цереблон деп аталган протеинди - C2H2 ZF: IKZF1 жана IKZF3 ээ болгон эки транскрипция факторун тартуу менен кыйыр түрдө бутага кол салышы мүмкүн. Cereblon E3 ubiquitin ligase деп аталган белгилүү бир молекула жана клеткалык кан айлануу системасы тарабынан бузулушу үчүн белгилүү бир белокторду белгилей алат. Талидомид жана анын жакындары жок болгон учурда, цереблон IKZF1 жана IKZF3ти этибарга албайт; алардын катышуусунда бул транскрипция факторлорун таанууга жана аларды иштетүү үчүн маркировкалоого өбөлгө түзөт.

үчүн жаңы ролубулбайыркыдары

Адам геному C2H2 ZF мотивиндеги айрым мутацияларга чыдай алган IKZF1 жана IKZF3 сыяктуу болжол менен 800 транскрипция факторлорун коддой алат; дары-дармектерди иштеп чыгууга жардам бере турган конкреттүү факторлорду аныктоо изилдөөчүлөргө башка окшош транскрипция факторлорунун талидомид сыяктуу дарыларга сезгичтигин аныктоого жардам берет. Эгерде талидомид сымал дары бар болсо, изилдөөчүлөр протеин мээсинде байкалган так C2H2 ZF касиеттерин аныктап, андан кийин алардын жөндөмүн текшеришкен.талидомид, помалидомид жана леналидомид уюлдук моделдердеги 6,572 белгилүү C2H2 ZF мотив варианттарынын деградациясын жаратат. Акырында изилдөөчүлөр бул дарыларга сезгич боло турган алты C2H2 ZF камтыган белокторду аныкташты, алардын төртөө мурда талидомид жана анын жакындары үчүн бутага саналган эмес.

Андан кийин изилдөөчүлөр транскрипция факторлорунун, цереблондун жана алардын талидомидинин ортосундагы өз ара аракеттенүү механизмдерин жакшыраак түшүнүү үчүн IKZF1 жана IKZF3 функционалдык жана структуралык мүнөздөмөлөрүн жүргүзүштү. Мындан тышкары, алар 4661 мутациялык компьютердик моделдерди иштетип, башка транскрипция факторлорунун баңги заттын катышуусунда мээге кошуларын алдын ала айтууга болорун билишкен. Окумуштуулар ылайыктуу модификацияланган талидомид сымал дарылар мээни C2H2 ZF транскрипция факторунун конкреттүү изоформаларын белгилөө үчүн индукциялашы керек экенин көрсөтүштү.