Description

Lenalidomide (CC-5013) талидомиддин туундусу жана оозеки активдүү иммуномодулятор. Леналидомид (CC-5013) ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN) бир лиганд болуп саналат жана ал CRBN-CRL4 ubiquitin ligase тарабынан эки лимфоиддик транскрипция факторлор, IKZF1 жана IKZF3, тандап ubiquitination жана деградациясын пайда кылат. Леналидомид (CC-5013) өзгөчө жетилген В-клеткалык лимфомалардын, анын ичинде көптөгөн миеломалардын өсүшүнө бөгөт коёт жана Т-клеткаларынан IL-2 чыгарылышын шарттайт.

Фон

Lenalidomide (ошондой эле CC-5013 катары белгилүү), талидомиддин оозеки туунду, иммундук системаны активдештирүү, ангиогенезди бөгөттөө жана түз антинеопластикалык эффекттерди камтыган ар кандай механизмдер аркылуу шишикке каршы активдүүлүктү көрсөткөн антинеопластикалык агент. Бул көп миелома жана миелодиспластикалык синдромду, ошондой эле лимфопролиферативдик ооруларды, анын ичинде өнөкөт лимфоцитардык лейкозду (CLL) жана Ходжкин эмес лимфоманы дарылоо үчүн кеңири изилденген. Акыркы изилдөөлөргө ылайык, Lnalidomide гуморалдык иммунитетти жана иммуноглобулиндерди өндүрүүнү калыбына келтирүү үчүн лейкоздук лимфоциттерде костимулятордук молекулалардын ашыкча экспрессиясын индукциялоо аркылуу CLL бейтаптарында иммундук системанын иштешин стимулдайт жана калыбына келтирет, ошондой эле Т-клеткалардын жана лейкоздук клеткалардын Т менен синапстарды түзүү жөндөмдүүлүгүн жакшыртат. лимфоциттер.

Шилтеме

Ана Пилар Гонсалес-Родригес, Ангел Р. Пайер, Андреа Асебес-Хуэрта, Летисия Херго-Запико, Моника Вилла-Альварес, Эстер Гонсалес-Гарсия жана Сегундо Гонсалес. Леналидомид жана өнөкөт лимфоцитардык лейкоз. BioMed Research International 2013.

In Vitro

Леналидомид Т-клетканын пролиферациясын жана IFN-ди стимулдоодо күчтүү.γ жана ИЛ-2 чыгаруу. Леналидомид TNF- сезгенүүгө каршы цитокиндердин өндүрүшүн токтотуу үчүн көрсөтүлдү.α, IL-1, IL-6, IL-12 жана адамдын PBMCs сезгенүүгө каршы cytokine IL-10 өндүрүшүн жогорулатуу. Леналидомид түздөн-түз IL-6 өндүрүшүн төмөндөтөт, ошондой эле миелома клеткаларынын апоптозун күчөткөн бир нече миелома (ММ) клеткалары менен жилик чучугунун стромалык клеткаларынын (BMSC) өз ара аракеттенүүсүн басаңдатат [2]. CRBN-DDB1 комплекси менен дозага көз каранды өз ара аракеттенүү талидомид, леналидомид жана помалидомид менен байкалат, IC50 мааниси ~30μM, ~3μM жана ~3μM, тиешелүүлүгүнө жараша, бул кыскарган CRBN экспрессия клеткалары (U266-CRBN60 жана U266-CRBN75) 0,01ден 10го чейинки доза-жооп диапазонундагы Леналидомиддин пролиферативдик таасирлерине ата-энелик клеткаларга караганда азыраак жооп беришет.μM[3]. Леналидомид, талидомиддин аналогу, адамдын E3 ubiquitin ligase мээси менен CKI ортосунда молекулярдык клей катары иштейт.α Бул киназдын убиквитинациясын жана деградациясын индукциялай тургандыгы көрсөтүлгөн, ошентип, болжолдуу түрдө p53 активдешүү аркылуу лейкоздук клеткаларды өлтүрөт.

Леналидомиддин уулуулугу 15, 22,5 жана 45 мг/кг чейин IV, IP жана PO башкаруу жолдору аркылуу. Биздин PBS дозалоочу каражатыбызда эригичтиги менен чектелген, бул максималдуу жетүүгө мүмкүн болгон Леналидомид дозалары 15 мг/кг IV дозада бир чычкандын өлүмүн (жалпы төрт дозадан) кошпогондо, жакшы чыдайт. Белгилей кетсек, изилдөөдө 15 мг/кг (n=3) же 10 мг/кг (n=45) IV дозаларында же IV, IP жана PO жолдору аркылуу кандайдыр бир башка доза деңгээлинде башка уулуу заттар байкалган эмес.

Сактагыч

Химиялык түзүлүшү

Тиешелүү биологиялык маалыматтар

Тиешелүү биологиялык маалыматтар